Enfermedades autosómicas recesivas con retraso mental / Autosomal recessive diseases with mental retardation

Introducción. Las enfermedades autosómicas recesivascon retraso mental son alteraciones que afectan a los autosomas ysu expresión genética se da en individuos que son homocigotos parauna mutación, y los heterocigotos son portadores no afectos.Con ambos padres portadores, la posibilidad teórica de que sushijos sean portadores es del 50%, un riesgo de 25% de hijos afectadospor la enfermedad, y otro 25% sanos. Son origen importantede deficiencias mentales, y algunos síndromes característicos sonlos errores congénitos del metabolismo (ECM). Desarrollo. Los trastornosgenéticos de los ECM se pueden clasificar de acuerdo con elmetabolismo alterado: purinas, pirimidinas, aminoácidos, etc. Dentrode los trastornos lisosomales se encuentra la enfermedad de Tay-Sachs, que es rara en la población general, pero con una alta frecuenciaen poblaciones de gran consanguinidad, como los judíosasquenazí. Entre las alteraciones que afectan al metabolismo delos aminoácidos, es especialmente relevante el caso de la fenilcetonuriapor mutaciones en el gen de fenilalanina hidroxilasa (PAH).Supone un 0,5-1% de las enfermedades mentales, y aparece conuna frecuencia de l/11.500-1/14.000 en recién nacidos. Su diagnósticoprecoz con los programas de cribado neonatal permite instaurarla administración de una dieta alimenticia carente de fenilalaninay evitar el retraso mental. Conclusiones. El conocimiento ycorrecto y precoz diagnóstico de este tipo de enfermedades autosómicascon afectación neurológica permite establecer unas pautasadecuadas de tratamiento en unos casos y de asesoramiento genéticoen todos

Introduction. Autosomal recessive diseases with mental retardation are disorders that affect autosomes, and theirgenetic expression occurs in individuals who are homozygotic for a mutation, while heterozygotic subjects are unaffectedcarriers. If both parents are carriers, the theoretical possibility of their children also being carriers is 50%, the risk of thechildren being affected by the disease is 25%, and there is a 25% chance of their being healthy. They are an important sourceof mental deficiencies and inborn errors of metabolism (IEM) are some of their characteristic syndromes. Development. Thegenetic disorders known as IEM can be classified according to the metabolism they affect, that is, purines, pyrimidines, aminoacids, and so on. One of the lysosomal disorders is Tay-Sachs disease, which is rare among the general population but is veryfrequent in populations with a high rate of consanguinity, such as the Ashkenazi Jews. One of the most notable disordersaffecting the metabolism of amino acids is the case of phenylketonuria due to mutations in the phenylalanine hydroxylase gene(PAH). It accounts for 0.5-1% of mental diseases and appears with a frequency rate of between 1/11,500 and 1/14,000 innewborn infants. Its early diagnosis through neonatal screening programmes makes it possible to start administering aphenylalanine-free diet and thus prevent mental retardation. Conclusions. Knowledge of this kind of autosomal diseases withneurological involvement, together with their correct and early diagnosis, makes it possible to establish suitable treatmentregimens in some cases and to carry out genetic counselling in all of them

Modelos experimentales utilizados en la investigación de trastornos genéticos que cursan con discapacidad intelectual / Experimental models used in research into genetic disorders that involve intellectual disability

Introducción. Es un principio básico en medicina moleculary clínica que el conjunto de proteínas específicas determinan lafunción de la célula y los órganos que componen. Por tanto, la funciónde cada órgano depende de las moléculas presentes en cada célula;no es sorprendente que cuando se altera la función tisular hanocurrido distintos cambios en las proteínas. En el sistema nerviosohay numerosos ejemplos de cambios en proteínas que se correlacionancon alteraciones funcionales, ya sea durante el desarrollo normalo patológico. Desarrollo. Para entender estas relaciones, y paraestablecer modelos en los que estudiar la etiopatogenia de la enfermedad,es necesario dirigir la síntesis estable o anular la síntesis enel cerebro de la proteína candidata involucrada en el desarrollo dela enfermedad. Como resultado, se puede determinar si la presenciade la proteína o su ausencia causa los efectos directamente o indirectamente;es una de las metas principales para poder definir potencialesdianas terapéuticas de las enfermedades hereditarias. Paraafectar la proteína específica causante de una patología, usamosmodelos animales de experimentación como herramientas esencialesen la investigación; con ellos se pueden establecer qué mecanismosse alteran y cómo afecta la función de la proteína concreta a losmecanismos estudiados. Conclusiones. La anulación de un gen o susobreexpresión, a través de modelos de ratón modificados genéticamente,proporcionarán un medio para modificar el genoma y, alfinal, la proteína de los distintos tejidos y también del sistema nervioso,en un intento de imitar la patología genética que cursa conretraso mental. Controlando o anulando la expresión de una proteínaen el cerebro es posible remodelar el perfil funcional del tejido yestudiar las consecuencias de la manipulación genética molecular,y los procesos bioquímicos, citológicos y fisiológicos, bajo condicionesbasales y bajo estímulos o condiciones específicas como elestrés

Introduction. A basic principle of molecular and clinical medicine states that the function of the organs and the cellsthey are made up of is determined by the overall set of specific proteins. Therefore, the function of each organ depends on themolecules present in each cell, and hence it comes as no surprise to find that when tissue function is altered, different changeshave taken place in the proteins. In the nervous system there are numerous examples of changes in proteins that correlate withfunctional alterations, either during normal or pathological development. Development. In order to understand these relations,and to establish models in which to study the aetiopathogenesis of the disease, it is necessary to direct steady synthesis or tosuppress synthesis in the brain of the protein that is potentially involved in the development of the disease. In consequence, it ispossible to determine whether the presence or the absence of the protein is the direct or indirect cause of the effects; this is oneof the main goals that must be achieved in order to enable researchers to define potential therapeutic targets in hereditarydiseases. In order to manipulate the specific protein causing a pathology, we use experimental animal models as essentialresearch tools, since they enable us to determine which mechanisms are altered and how the function of a particular proteinaffects the mechanisms being studied. Conclusions. Suppressing a gene or its over-expression in models using geneticallymodified mice will provide us with a means of modifying the genome and, eventually, the protein in the different tissues as well asin the nervous system in an attempt to imitate the genetic pathology that involves mental retardation. By controlling or suppressingthe expression of a protein in the brain it becomes possible to remodel the functional profile of the tissue and study theconsequences of molecular genetic manipulation, together with the biochemical, cytological and physiological processes, undernormal basal conditions and under specific stimuli or conditions such as stress

Genotipado a gran escala en la investigación del trastorno del espectro autista y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad / Large-scale genotyping in research into autism spectrum disorders and attention déficit hyperactivity disorder

Introducción y desarrollo. El trastorno del espectro autista (TEA) y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) son dos trastornos neuropsiquiátricos de inicio en la infancia que presentan un elevado grado de agregación familiar. El TEA se caracteriza por alteraciones de la interacción social y problemas de la comunicación, mientras que los pacientes con TDAH presentan inatención persistente y/o comportamiento hiperactivoimpulsivo. A excepción de unos pocos casos de autismo en los que se han descrito anomalías citogenéticas o mutaciones en genes concretos, la etiología de estas enfermedades es desconocida. Se trata de enfermedades multifactoriales, con varios genes con un efecto menor y la contribución del ambiente. Los estudios de ligamiento genético han señalado unas 20 regiones cromosómicas sugestivas de contener genes que confieren susceptibilidad al autismo, al TDAH o a ambos trastornos. Los retos de investigación se centran en la caracterización clínica, el reclutamiento de pacientes con TEA y TDAH, estudios de cuantificación de dosis génica, metilación e hibridación genómica comparada para identificar reordenamientos cromosómicos en pacientes con autismo y retraso mental grave. Conclusión. El genotipado de amplias colecciones del tipo SNP potencialmente funcionales en genes candidatos para estos trastornos, en base a datos farmacológicos, bioquímicos, neuropatológicos, de modelos animales y de estudios de ligamiento, en una amplia colección de muestras de pacientes y controles permitirán identificar los componentes genéticos de estas patologías y definir sus bases biológicas (AU)

Introduction and development. Autism spectrum disorder (ASD) and attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) are two neuropsychiatric disorders beginning in childhood that present a high degree of familial aggregation. ASD is characterised by social interaction and communication disorders, whereas patients with ADHD display persistent inattention and/or hyperactive-impulsive behaviour. With the exception of a few cases of autism in which cytogenetic anomalies or mutations have been reported in specific genes, the aetiology of these diseases remains unknown. This is a group of multifactorial diseases with several genes having a lesser effect and there is also an environmental component. Genetic linkage studies have pointed to about 20 chromosomal regions that could well contain genes that grant susceptibility to autism, to ADHD or to both disorders. The challenge to researchers lies in the clinical characterisation, recruitment of patients with ASD and ADHD, gene dosage quantification studies, comparative genomic methylation and hybridisation in order to identify chromosomal rearrangements in patients with autism and severe mental retardation. Conclusions. Genotyping large SNP-type collections that are potentially functional in genes that are candidates for these disorders, based on pharmacological, biochemical and neuropathological data together with that coming from animal models and linkage studies in a wide collection of samples from patients and controls, will enable us to identify the genetic components of these pathologies and to define their biological foundations (AU)

Modelos terapéuticos experimentales en el síndrome X frágil / Experimental therapeutic models for fragile X syndrome

El síndrome X frágil es la forma más frecuente de discapacidad intelectual de tipo familiar; está causado por una pérdida de función del producto del gen FMR1, la proteína FMRP. FMRP funcionaría como proteína unidora de ARN mensajeros, pero los mecanismos por los que su ausencia conducen a una deficiencia cognitiva todavía permanecen desconocidos. Hoy en día este síndrome no tiene un tratamiento de cura o preventivo específico; el origen genético de este síndrome nos acerca a la idea de un tratamiento por terapia genética como cura para la enfermedad, pero también otras posibilidades siguen en investigación para acercarnos a una terapia, trabajos que se llevan a cabo por muchos laboratorios diferentes. La investigación terapéutica se centra en estudios de biología básica para entender la fisiopatología, así como poner a punto la restitución proteica, la reactivación del gen FMR1, la regulación transcripcional, la neuroprotección y la regulación de la actividad neuronal, la intervención nutricional, la regulación de la neurotransmisión, así como la mejora de la sinapsis. Incluso aunque una cura no está puesta a punto para su uso en esta enfermedad, hoy en día, el tratamiento de los síntomas observados en los pacientes se encamina hacia una intervención integrada, donde los distintos tipos de intervenciones se llevan a cabo por un equipo específico especializado y coordinado. Todos estos enfoques nos traen nuevos puntos de vista para el tratamiento del síndrome y abre nuevas ventanas para entender la fisiopatología de esta frecuente enfermedad hereditaria. Hasta que una cura aparezca, el modelo de intervención integrada es la mejor forma para disminuir o evitar las manifestaciones asociadas tan frecuentemente al síndrome X frágil (AU)